Az ókortól kezdve számos népcsoport (vandálok, gótok, szarmaták,  gepidák, avarok) telepedett le hosszabb-rövidebb időre a mai Debrecen területén. A szarmaták által épített Csörsz árok két nyomvonala is átmegy a városon. Már a rómaiaknak volt itt katonai telepük. 1091-ben már jelentős hely volt, és 1218-ban II. Andrástól városi jogokat nyert.

Írott forrásban elsőként 1235-ben tűnik fel Debrecen neve, mégpedig a Váradi regestrumként ismert ítéletgyűjteményben, ekkor még „Debrezun” alakban (a név feltehető forrása a török (kipcsak) *Tébrésün ~ *Débrésün, jelentése: mozogjon, éljen. A három falu (Boldogasszonyfalva, Szentlászlófalva és Debreczun) egyesülésével létrejött település a tatárjárást követő évtizedekben indult gyors fejlődésnek, rövid idő alatt az ország leggazdagabb, így egyik meghatározó városává vált, elsősorban földesurának, Károly Róbert bizalmasának, Debreceni Dósának köszönhetően.

Nagy Lajos mezővárosi kiváltságokat adományozott a városnak 1361-ben, ekkortól rendelkeztek az itt élők a szabad bíró- és tanácsválasztás jogával. 1450 és 1507 között a Hunyadi-család birtoka volt. A 16. század közepén már a teljes lakosság protestáns, így nyerte el a város a „kálvinista Róma” nevet. 1538-ban megalapították a Debreceni Református Kollégiumot, amely a Debreceni Egyetem jogelődjeként az ország legrégebbi folyamatosan működő felsőoktatási intézménye.

A török pusztítás, az ország három részre szakadása sem jelentett végzetes csapást a városra nézve, sőt gazdagsága és jelentősége tovább nőtt, elsősorban a fellendülő marhakereskedelemnek köszönhetően.

Mivel nem rendelkezett várral vagy városfallal, csak a városatyák diplomáciai lavírozása menthette meg. A városnak hol a terjeszkedő törököket, hol az osztrákokat, hol Rákóczit támogatva sikerült fennmaradnia.

1693-ban I. Lipót szabad királyi várossá tette. A várost 1564–1811 között nyolcszor emésztette nagy tűz, köztük az 1802-es és az 1811-es tűzvészek voltak a legpusztítóbbak. Kétszer is meghatározó szerepet játszott Magyarország történetében. Először 1849 januárjában lett az ország fővárosa, és vált – Kossuth szavaival élve – a „magyar szabadság őrvárosává”, amikor a forradalmi kormány Pest-Budáról ide menekült. 1849. április 14-én Kossuth a Református Nagytemplomban mondta ki a Habsburg–Lotaringiai-ház trónfosztását és Magyarország függetlenségét.

A szabadságharc után Debrecen lassan újra virágzásnak indult. 1857-ben elérte a vasútvonal és 1884-ben az országban elsőként elindult a gőzvontatású városi közúti vasút (helyét 1911-ben a villamos vette át, mely a mai napig nagyrészt a régi gőzvasút nyomvonalán halad). A második világháború alatt Debrecen hatalmas veszteségeket szenvedett. Az 1944. augusztusi bombatámadások során az épületek fele elpusztult, további 20%-uk megrongálódott. 1944 után megkezdődik az újjáépítés, és Debrecen egy időre másodszor is az ország fővárosa lett, amikor itt ülésezett az Ideiglenes Nemzetgyűlés, és száz napig itt tevékenykedett az Ideiglenes Nemzeti Kormány is.

Napjainkban Debrecen a Tiszántúl legnagyobb városa, ezenkívül az ország egyik fontos tudományos, kulturális, kereskedelmi, vasúti, építészeti központja.