A környék az ókor óta lakott, a késő bronzkortól kezdve találtak tömegesen leleteket a város területén, ami az Alföld első kultúráját, a Körös-kultúra népét jelzi. A vaskorban a szkíták, szarmaták, majd a kelták, utána a hunok hódították meg. A honfoglalás után több kisebb település állt a területen, ahol félnomád gazdálkodás zajlott. A honfoglalók legjelentősebb emléke a herpályi kolostor és ma is álló torony!

A honfoglalás után Berettyóújfalu mai helyén és határában 14-15 falu alakult ki, Herpály központtal.

A települések első írásos említése a 13. században történik a Váradi regestrumban. Berettyószentmárton vám- és pénzszedőhely, Mátyás király 1481-ben vásártartási jogot adományoz a településnek. A falu becsült létszáma nem haladta meg a háromszáz főt. A jelentőségét növelte a 12. században épített háromhajós nyugati toronypárral felépült román stílusú kolostor. A falu és a kolostor két ízben pusztult el. Az épület sorsáról a tatárjárást követően nem maradt fenn írásos emlék, de a 19. század első felében a falak magassága még 8-12 méter volt. Mind a két tornya állt egészen addig, míg a helyi földbirtokos az életveszélyessé váló északi tornyot el nem bontatta.

Herpály siralmas krónikája 1658-ban kezdődött, amikor a törökök oldalán harcoló krími tatárok felégették a Berettyó-völgyet, de ha nem is pusztultak el teljesen ezek a települések, az 1660-as Szejdi-dúlás végképp elűzi az itt lakókat. Berettyóújfalu 1608. május 23-án Báthory Gábor fejedelemtől nyer hajdúkiváltságot, de ezt a privilégiumát a század végére elveszíti. A herpályi toronyromot a helybeliek csonkatoronyként emlegetik. A déli torony 1854 óta magányosan mered az égre. Az 1970-es és 1980-as évek régészeti feltárásai során részben sikerült rekonstruálni az alapokat, ezek a toronnyal együtt ma is megtekinthetők.

A 19. század közepén elkezdődik a Berettyó szabályozása, jelentősen megváltozik a táj arculata: megszűnik a régi „vízi világ”, lassan visszahúzódik a mocsár, a Sárrét. 1858-ban átadják a Püspökladány–Nagyvárad-vasútvonalat, ez további lendületet ad a gazdaság fejlődésének. A település 1920–1940 és 1945–1950 között Bihar vármegye székhelye volt, mivel a trianoni békeszerződés alapján Nagyvárad Romániához került.

Faluváros, ahogy a helyi irodalmi élet kiemelkedő alakja, Nadányi Zoltán költő nevezi. „Ez a falu várost evett”: új megyeháza, polgári iskola, kórház, leventeház, tisztviselőtelep épült az 1920-as években. Városi rangot 1978-ban kapott. Öt középiskolája miatt igazi diákváros, területi kórháza pedig jelentős egészségügyi központ. Féltett műemléke a herpályi Csonkatorony. Az már csak kuriózum, hogy az 1817-ben újjáépített református templom orgonáján egykor Liszt Ferenc is játszott. 1970-ben hozzácsatolták a Berettyó másik oldalán lévő Berettyószentmártont, és 1978-ban városi rangot kapott.