Ulcisia Castra (magyarul: Farkasvár) Pannonia provincia „limes”-ének egyik jelentős állomáshelye, Marcus Aurelius kedvenc katonai tábora volt. Megfordult itt 202-ben Septimius Severus, 214-ben Caracalla és 375-ben II. Valentinianus császár. A 9. században a feltevések szerint Kurszán fejedelem használta a római tábor maradványait erődítményként, a hozzá tartozó település pedig mintegy egy kilométerrel északabbra, a mai Pap-sziget magasságában volt. Innen 10. századi sírok ismertek. A 12. században már a veszprémi püspökség oklevél-kiállító székhelye Szentendre. Neve Fulco deák 1146-ban Sanctus Andreasban kelt végrendeletében, amelyet II. Géza király erősített meg, fordul elő először.

Az Árpád-ház idején udvarhely lett, vagyis a vándorló királyi ház egyik szálláshelye. A többi ilyenhez hasonlóan itt is egy templom, és a közelében épített királyi szállás képezte a városmagot.

A régi térképek Sanct Andreas Closter néven említik Szentendrét, ami arra utal, hogy a vásárváros alakult a kolostor körül és nem fordítva, a város területének jó része egészen a 16. század végéig a pilisi cisztercita rend tulajdona. A 16. századból származik egy záloglevél, amely szerint a Bükkös-patak mentén már álltak vízimalmok, amelyek később is a szentendrei ipar fontos részét képezték, valamint szintén I. Károly korabeli dokumentumból tudjuk, hogy elsősorban hajó- és szekérépítéssel foglalkoztak a helyiek.

1389-es első rigómezei csata hatására felkerekedők voltak az első, még kis számú menekülők. 1426-ban Brankovics György a Nándorfehérvárért cserébe kapott területek közt Szentendrét is megkapta. 1428-ban így már Brankovics birtokaira érkeztek azok, akik Galambóc és Nicsevó eleste után látták jobbnak az északra költözést. A török korban a város elnéptelenedett, az összeírásokban pusztaként szerepel. 

1684-ben szabadult fel Esztergom környéke a török uralom alól (a győztes szentendrei csatát Lotharingiai Károly vezette), de Ibrahim budai pasa fennhatóságát Szentendrén csak 1686-ban számolták fel végleg. 1687-ben ismét dalmátok, 1690-ben szerbek telepedtek le. A ma is látható belvárosi szerkezet 1785 és 1850 között alakult ki, amelyet a katonai felmérések térképeinek összehasonlításával lehet bizonyítani. A korábbi egytemplomos kisváros az újratelepülés után hét templomos kisvárossá alakult. A 19. század közepén magyarok, németek, szlovákok települtek be, ami megváltoztatta a település etnikai képét.

A 19. századi változások leginkább a város központjában láthatók, ahol a Szent János templom körbeépült, és elkezdett kialakulni a ma jellemző városkép a szűk utcákkal. A nagy változás jelentős mértékben az 1800-as tűzvésznek és az 1838 márciusi hatalmas árvíznek tulajdonítható, amely 177 házat döntött le a Belváros környékén. Szentendre 1872-ben kapta meg a rendezett tanácsú város jellegét,  Magyarország egyik legkisebb városa volt. A városi rang      visszavonására sosem került sor, de a török időkben elnéptelenedő terület természetszerűleg nem szerepelt a városok listájában. 

Alapvetően három gazdasági ágazat működött: a szőlő- és bortermelés, az ipar, a kereskedelem és szállítás. Éltek még rajtuk kívül Szentendrén hajósok, révészek, molnárok, bérkocsisok, hajóvontatók, szappanfőzők, festők, pékek és pipakészítők. Az 1970-es évek végének nagyarányú, egylépéses belterületbe csatolása a lakóterületet többszörösére növelte, a 21. század elejére ezek nagyrészt beépültek, így a korábbi kisváros lakossága 2021-ben elérte a 28.040 főt. A lakóövezet terjeszkedése a Szentendrén hagyományos gyümölcstermesztésnek és kertművelésnek gyakorlatilag véget vetett.