Szeged és környéke az újkőkor (Kr. e. 5000) óta lakott. Traianus római császár i. sz. 106-ban foglalta el Daciát, ahonnan főleg sót és aranyat szállítottak. A rómaiak hamarosan összeköttetést létesítettek Dacia és Pannónia provinciák között. A két tartomány közötti útnak fontos állomáshelye volt Partiscum, azaz a mai Szeged. Elképzelhető, hogy Attila fő szálláshelye valahol ezen a vidéken volt. Először egy 1183-ban kelt oklevélben említik Szegedet (Ciggedin) a marosi sóhajózással kapcsolatban. Már I. (Szent) István király alatt virágzó településsé vált Szeged, a sószállító hajók kikötője és országos sólerakóhely volt

A tatárjárás után a lakók újra felépítették lerombolt városukat. IV. Béla király 1246-ban Szegedet városi rangra emelte. Ekkor kapta meg Szeged Buda és Székesfehérvár kiváltságait. A szegedi királyi kővár 1260 és 1280 között épült fel, mely a sószállító utat védte. Luxemburgi Zsigmond király fallal vette körül a várost. 1498-ban Szeged szabad királyi városi rangot kapott. Mint ilyen, a királyi kincstárnak évenként 2000 forintot fizetett, többet, mint bármely más szabad királyi város. 

1525-ben és 1526-ban a török sereg átvonult a városon, kifosztotta, majd 1542–43 telén elfoglalta I. Szulejmán a romokban heverő várat kijavíttatta és megerősítette. Szeged török kincstári várossá, vagyis hász-birtokká lett. Ez azt jelentette, hogy a haradzs – magyarosan harács nevezetű – vallási jogon alapuló földadót közvetlenül a szultánnak fizette. Szeged nem vált szpáhi hűbérbirtokká, mint sok más település. Ez a viszonylagos jogbiztonság magyarázza, hogy számos környékbeli falu lakossága Szegedre költözött. 1686 október 22-én, De la Verque tábornok hosszas ostromára a török helyőrség a várat feladta, és ezzel város felszabadult a török uralom alól. Ekkor 2000 lakosa volt.

1704-ben II. Rákóczi Ferenc ostromolta a várat. 1708-ban pestis, 1712-ben pedig árvíz pusztította a várost. 1715-ben visszakapta szabad királyi városi rangját. 1719. május 21-én megkapta szabadalomlevelét és a jelenleg is használt címerét III. Károly királytól. Ezt a napot a város polgárai Szeged napja-ként ünneplik minden évben. 1738-ban és 1740-ben pestis, 1722-ben, 1740-ben, 1748-ben, 1790-ben és 1792-ben nagy tűzvészek, 1770-ben és 1784-ben árvíz pusztította.

1849-ben Szeged volt a forradalmi kormány utolsó székhelye, Kossuth itt mondta el utolsó nyilvános beszédét 1849. július 12-én.  Július 14-én írta alá a magyar–román békülési tervet. Bár a Habsburg-ház megbüntette a várost, Szeged újra virágzásnak indult. 1854-ben a várost elérte a vasútvonal, 1860-ban pedig ismét visszakapta szabad királyi városi rangját.

Az 1879. évi árvízkatasztrófa Szeged történetének kiemelkedő eseménye. A március 12-re virradó éjjelen a Tisza a petresi gátat átszakítva elöntötte a várost, ami gyakorlatilag teljesen elpusztult: az 5723 házból csak 265 maradt épen. 1880–1886 között épült a Tisza jobb partján a belvárost védő partfal. Ekkor alakult ki a város körutas szerkezete. Több európai nagyváros (Bécs, Berlin, Brüsszel, London, Párizs, Róma) segített a város újjáépítésben, ezért a nagykörút egy-egy szakaszát ezekről a városokról nevezték el. Az újjáépítés során bontották el a Szegedi vár nagy részét is.

Innen indult el 1919 nyarán Horthy Miklós a Dunántúlra. A második világháború sok szenvedést hozott. A szövetséges légierő 1944. június 2-án kezdte meg az Operation Frantic fedőnevű kb. kéthetes légi hadműveletet, amelynek részeként 38 repülőgép a rendező-pályaudvart támadta. A szovjet hadsereg október 11-én foglalta el a várost. 

A szocialista időkben Szeged könnyűipari és élelmiszeripari központtá vált. 1962-ben Szeged Csongrád megye székhelye lett. 1973-ban Szegedhez csatoltak öt, a várossal szorosan együtt élő községet. Algyő 1997-ben ismét önálló községgé alakult. Szegedet 2005 decemberében elérte az M5-ös autópálya. Napjainkban egyetemi város, és a turisták körében is népszerű. Egyik legfőbb vonzereje a nyaranta megtartott Szegedi Szabadtéri Játékok, melyet 1931 óta rendeznek. A belváros fenntartható és átgondolt megújításáért a város 2023-ban elnyerte a Hild János-díjat.