A település neve az írásos emlékekben 1291. évben bukkant fel először. A régészeti leletek tanúsága szerint ez a vidék már a honfoglalás előtt is lakott hely volt. Derecske ősrégi közösség, a XVI. században szabad hajdúváros volt, melynek Bocskai fejedelem kiváltságokat adott. Jelentős országos esemény helyszíne volt, mikor Fráter György, hogy ellensúlyozza Ferdinánd híveinek szervezkedését, 1543. augusztus 1-re összehívta a tiszántúli rendek részországgyűlését Derecske városában. A derecskei részországgyűlés fontos állomása volt a Keleti Magyar Királyságból meginduló önálló Erdélyi Fejedelemség kialakulásának.

Derecske kora újkori történetében új korszak kezdődött, mikor a falu részbirtokát Bethlen Gábor erdélyi fejedelem 1608 nyarán Nagy András hajdú főkapitánynak adományozta. Az ő néhány éves birtokossága alatt került kapcsolatba a falu a hajdúkkal. 1631 nyarán azután I. Rákóczi György fejedelem kiváltságlevéllel telepített szabolcsi hajdúkat Derecskére, mely így hajdúváros lett. A hajdúság, a bihari ún. kis hajdúvárosok története adta meg hosszú ideig Derecske múltjában a lényeges kérdéseket.

Magyarországon a 16. század végéig nagyjából megmaradt a középkori településhálózat, de a tizenöt éves háború jelentős pusztulást okozott elsősorban a hódoltságban és annak peremvidékén, kiváltképp jelentős volt a tatár pusztítás a Debrecentől délre eső bihari területeken: ezeknek szinte a középpontjában fekszik Derecske. Később Esterházy Pál az elmaradt nádori fizetés fejében kapja meg birtokul Derecskét, jogait azonban csak a Rákóczi-szabadságharc után tudja érvényesíteni, mert a kiváltságaiktól megfosztott hajdúk nem akartak belenyugodni sorsuk változásába. A törökök 1659-ben és 1693-ban feldúlták. I. Lipót a hajdúk szabadalmait megvonta tőle és a kassai királyi kamara fennhatósága alá helyezte Derecskét.

A második világháború igazi megpróbáltatásai 1944 októberében érték el a községet. 1948-ban a lakosság meghaladta a 10 ezer főt. A 60-as évektől átalakult a település képe, a régi, jellegzetes, méltóságot sugárzó klasszicista tornácos, módos parasztházak eltűntek Derecske utcáiból. Az egymást gyorsan váltó építési divatok meglehetősen eklektikussá tették az 1991. január 1.-én ismét városi rangot kapott település arculatját.

A rendszerváltást követően rohamos fejlődésnek indultak az egyéni vállalkozások, különösen a szolgáltatások: kereskedelem, vendéglátás és a mezőgazdaság területén. Az ipari vállalkozások közül a bútorgyártás, a famegmunkálás, valamint a fémszerkezet gyártása jelentős. A településen a családok megélhetését elsősorban a mezőgazdaságból származó bevételek biztosítják. Derecske termőhelyi adottságai révén kiválóan alkalmas az intenzív növénytermesztésre.

A település 2013-ban ismét járási székhellyé vált. A Derecske-Létavértesi Kistérség kulturális, oktatási és gazdasági központja, székhelye. Az elmúlt öt évben megerősödtek a város külkapcsolatai, határon átnyúló szerepvállalásai. Szoros együttműködést alakított ki testvérvárosaival.

A derecskei zsidó hitközséget a 19. század közepén alapították, 1850-ben már 20 család telepedett ott le. 1851-ben a megyei főrabbi kezdeményezésére felépült az első zsinagóga, 1853-ban megalakult a Chevra Kadisa, a vallási élet szempontjából fontos Szent Egylet. Az első világháborúban a hitközség nyolcvan tagja vett részt, közülük tizenketten hősi halált haltak, sokat megsebesültek, rokkanttá váltak. A háborús megpróbáltatások után a tagok száma elérte az 530 főt, akik közül 120 család fizetett hitközségi adót. Az 1944-es német megszállás és a deportálások megpecsételték a majdnem száz éves közösség sorsát: a derecskei zsidók nagy részét a nagyváradi gettóba, majd Auschwitzba hurcolták, ahonnan nagyon kevesen tértek vissza. Az életben maradottak elköltöztek, sokan Izraelbe, sokan szerte a nagyvilágba.

A környék az ókor óta lakott, a késő bronzkortól kezdve találtak tömegesen leleteket a város területén, ami az Alföld első kultúráját, a Körös-kultúra népét jelzi. A vaskorban a szkíták, szarmaták, majd a kelták, utána a hunok hódították meg. A honfoglalás után több kisebb település állt a területen, ahol félnomád gazdálkodás zajlott. A honfoglalók legjelentősebb emléke a herpályi kolostor és ma is álló torony!

A honfoglalás után Berettyóújfalu mai helyén és határában 14-15 falu alakult ki, Herpály központtal.

A települések első írásos említése a 13. században történik a Váradi regestrumban. Berettyószentmárton vám- és pénzszedőhely, Mátyás király 1481-ben vásártartási jogot adományoz a településnek. A falu becsült létszáma nem haladta meg a háromszáz főt. A jelentőségét növelte a 12. században épített háromhajós nyugati toronypárral felépült román stílusú kolostor. A falu és a kolostor két ízben pusztult el. Az épület sorsáról a tatárjárást követően nem maradt fenn írásos emlék, de a 19. század első felében a falak magassága még 8-12 méter volt. Mind a két tornya állt egészen addig, míg a helyi földbirtokos az életveszélyessé váló északi tornyot el nem bontatta.

Herpály siralmas krónikája 1658-ban kezdődött, amikor a törökök oldalán harcoló krími tatárok felégették a Berettyó-völgyet, de ha nem is pusztultak el teljesen ezek a települések, az 1660-as Szejdi-dúlás végképp elűzi az itt lakókat. Berettyóújfalu 1608. május 23-án Báthory Gábor fejedelemtől nyer hajdúkiváltságot, de ezt a privilégiumát a század végére elveszíti. A herpályi toronyromot a helybeliek csonkatoronyként emlegetik. A déli torony 1854 óta magányosan mered az égre. Az 1970-es és 1980-as évek régészeti feltárásai során részben sikerült rekonstruálni az alapokat, ezek a toronnyal együtt ma is megtekinthetők.

A 19. század közepén elkezdődik a Berettyó szabályozása, jelentősen megváltozik a táj arculata: megszűnik a régi „vízi világ”, lassan visszahúzódik a mocsár, a Sárrét. 1858-ban átadják a Püspökladány–Nagyvárad-vasútvonalat, ez további lendületet ad a gazdaság fejlődésének. A település 1920–1940 és 1945–1950 között Bihar vármegye székhelye volt, mivel a trianoni békeszerződés alapján Nagyvárad Romániához került.

Faluváros, ahogy a helyi irodalmi élet kiemelkedő alakja, Nadányi Zoltán költő nevezi. „Ez a falu várost evett”: új megyeháza, polgári iskola, kórház, leventeház, tisztviselőtelep épült az 1920-as években. Városi rangot 1978-ban kapott. Öt középiskolája miatt igazi diákváros, területi kórháza pedig jelentős egészségügyi központ. Féltett műemléke a herpályi Csonkatorony. Az már csak kuriózum, hogy az 1817-ben újjáépített református templom orgonáján egykor Liszt Ferenc is játszott. 1970-ben hozzácsatolták a Berettyó másik oldalán lévő Berettyószentmártont, és 1978-ban városi rangot kapott.