A Makó szó eredetileg név volt, jelentése türk nyelven: dicsőséges. Makó és környéke véglegesen magyar uralom alá 895-ben, a későbbi Ajtony nemzetség elődje telepedett le, ura az Erdély sóbányáiból és a vízi kereskedelemből származó jövedelmeket magának tartotta meg, így összeütközésbe került I. István királlyal. Amikor a szövetséges Bizánci Birodalom meggyengült, a nagyőszi csatában 1027-ben Csanád vezér segítségével István király diadalmaskodott, maga Ajtony halálát lelte. Az ütközet után a területen létrehozták Csanád vármegyét és vele együtt a Csanádi püspökséget. Az első ispán Csanád, az első püspök pedig Szent Gellért lett.

Makó első említése 1247-ből, Vlnuk alakban maradt fönn. Ez a történészek véleménye szerint révet, folyami átkelőt jelölt, de mint tulajdonnév, nyolcszáz év után Szegeden, mint Vőneki családnév fennmaradt. 1299-ből maradt fenn az az oklevél, ami már megjelöli a település új nevét: Felvelnök, amelyet új néven Makófalvának hívnak. A „falva” utótag a 15. század végén, 16. század elején tűnt el végleg. Jogilag falu maradt, de mezővárosi szerepkört töltött be, lakosai kiemelkedtek a jobbágyi sorból, engedményeket kaptak a földesuruktól.

XIV. századvégére 7 falu beleolvadt Makófalvába; ezzel nyolc kisebb falu egyesült, és a településhalmazt az egységesedés következtében a 16. századelejétől fogva Makónak kezdték nevezni. A Makófalvi és Tegledi földesúri családok egyaránt folyamatosan birtokolták évszázadokon át. Első ízben, 1552-ben Ahmed beglerbég török hordái égették fel a várost, de ez a támadás nem akadályozta meg a település gyarapodását, lélekszám-növekedését. A kettős adóztatás elől a városba menekült a környező lakosság. A támadások után a város 1603-ig üresen állt, ekkor még csak rövid ideig.

1608-ban Báthory Gábor védelmébe vette Makót: biztosította mezővárosi státuszát. A pozsonyi kamara 1676-ban kiadott rendelet adott ki, a makói jobbágyok királyi szabadosok lettek, akiknek nem kellett teljesíteniük a földesúri szolgáltatásokat, csak a kamarának fizettek évente egy összegben 100 tallért. Makó „kincstári mezőváros” címet kapott. A legsúlyosabb csapás 1686-ban érte a várost: a szegedi vesztes csatáról visszavonuló tatár csapatok  legyilkolták lakosait, a házakat fölgyújtották. Makó megszűnt létezni, és 13 évig nem is történt kísérlet a visszatelepítésére.

Az 1699-es pozsonyi oklevél adómentességet és közmunkamentességet ígért mindenkinek, aki visszatelepül. 1730-ban Csanád vármegye székhelyévé vált. Mária Terézia intézkedései a várost örök joggal Csanád egyházmegye püspökeinek adományozta; a lakók királyi szabadosokból püspöki jobbágyok lettek. Ekkor robbantott ki az úrbéri per (1778–1859) néven hírhedtté vált konfliktust, amely nyolcvan évig tartott. Végül a viszálykodást peres úton zárták le, némi területet átengedve az akkori püspöknek, de robotmunkát nem vállalva.

A kiegyezés után felpezsdült az élet: Szeged után Makó volt a vidék első városa, ahol aszfaltoztak és artézi kutakat fúrtak, a városban villanytelep létesült. 1883-ban begördült az első vonat a település állomására. A város kulturális-gazdasági fellendülésének csúcspontját a honfoglalás millenniumának idején érte el. 

1919 áprilisában vonultak be a városba a szerb, francia és román csapatok, 1920. március 29-ig maradtak Makón. Az 1929-es gazdasági világválság miatt, majd az 1930-as aszály következtében óriási lett a munkanélküliség, gazdasági káosz lett úrrá. A harmincas évek közepére stabilizálódott a helyzet csak, megnőtt a hagymások súlya a városban, és az értelmiségiek aránya is növekedett.

A második világháború  1944. szeptember 26-án ért véget a városban. Az 1950-es megyerendezés során március 16-án Csanád vármegyét felosztották Békés megye és Csongrád megye között, ezáltal Makó 220 év után elvesztette megyeszékhelyi rangját. 1963-ban megnyílt az akkor még tisztasági közfürdő a Járási Tanács udvarán.  

1998-ban Makót és térségét vállalkozási övezetté nyilvánította az állam, megnyílt az Ipari park. Makó 2009-ben Befektetőbarát település címet és különdíjat nyert. Az új építészeti értékek következetes megteremtésért és a régiek megóvásáért a város 2010-ben Hild János-díjat kapott.

A Virágos Magyarország 2022-es fődíja és a 2023-as európai ezüstérem a folyamatos fejlődés eredménye. Makó 2007-ben a második helyet szerezte meg az Év települése versenyen, négyszáz szavazattal lemaradva Sárospatak mögött.